Tratamientos que modifican el ADN: ¿son peligrosos?

Alicia Alonso · 15-03-2022 11:00 · Crónicas científicas

Con el desarrollo acelerado de las vacunas contra la COVID-19 mediante una tecnología nueva y revolucionaria basada en la administración de moléculas de ARN, no es de extrañar que la opinión pública comenzara a cuestionarse su seguridad. Dudas sobre la posible modificación del ADN se expandieron rápidamente, alentadas por anti-vacunas, negacionistas y un grupo variopinto de sujetos con gran autoestima y arrogancia, pero poca formación científica, que vieron en este asunto una oportunidad para vivir su momento de gloria.

Sobra decir que las vacunas contra la COVID-19 no alteran el ADN, y esta es una discusión fuera del tema de este artículo. Sin embargo, la verdadera pregunta es: ¿puede la medicina moderna alterar tu ADN? Y en caso afirmativo, ¿es esto necesariamente algo malo?

Hoy hablaremos de terapia génica.

Pero empecemos por el principio: ¿qué es el ADN? El ADN es una cadena formada por dos hélices unidas entre sí, que se encuentran a su vez compuestas de unidades más pequeñas llamadas nucleótidos. El ADN se encuentra en los núcleos de la practica totalidad de las células de nuestro organismo. Los nucleótidos actúan como un lenguaje en clave que puede ser transcrito a ARN mensajero (ARNm) y posteriormente “leído” por los ribosomas y traducido a aminoácidos. Los aminoácidos son las unidades básicas que forman las proteínas (Figura 1). Todos los procesos que suceden en nuestro organismo están mediados por proteínas, por lo que se trata de estructuras extremadamente importantes para la vida y el correcto funcionamiento de todos los órganos y sistemas.

Figura  1: Prácticamente todas las células del organismo tienen núcleo, que contiene el ADN empaquetado en cromosomas. Este ADN está compuesto por dos hebras complementarias que están formadas por nucleótidos. El ADN se transcribe a ARN mensajero en un proceso llamado “transcripción”. Cada grupo de 3 nucleótidos del ARNm se llama “codón”. Los ribosomas (no representados en la figura) leen estos codones y los traducen a aminoácidos, que forman las proteínas. Imagen creada con biorender.Figura  1: Prácticamente todas las células del organismo tienen núcleo, que contiene el ADN empaquetado en cromosomas. Este ADN está compuesto por dos hebras complementarias que están formadas por nucleótidos. El ADN se transcribe a ARN mensajero en un proceso llamado “transcripción”. Cada grupo de 3 nucleótidos del ARNm se llama “codón”. Los ribosomas (no representados en la figura) leen estos codones y los traducen a aminoácidos, que forman las proteínas. Imagen creada con biorender.

 Existen muchas enfermedades cuya causa es genética. Es decir, en las que una mutación del ADN, o lo que es lo mismo, un cambio en la secuencia de nucleótidos, es responsable del desarrollo de la patología. Esta causalidad está más estudiada en enfermedades monogénicas, que son aquellas en las que la causa de la misma es la mutación de un único gen. Estas patologías son hereditarias y pueden trasmitirse a la descendencia. 

Algunos ejemplos son la amiloidosis hereditaria, la atrofia muscular espinal o la β-talasemia.

Históricamente, este tipo de enfermedades tenían muy pocas opciones de tratamiento, y estas se limitaban a aliviar los síntomas, pero no eran capaces de actuar sobre el problema de base. Y es que, hasta hace poco, ser capaz de modificar el ADN solo era posible en la ciencia ficción.

Sin embargo, todo ha cambiado exponencialmente en la última década. La expansión del conocimiento científico en el campo de la genética y la evolución de la tecnología vienen de la mano con nuevas esperanzas para el tratamiento de estas enfermedades.

Debemos aclarar que el término “terapia génica” suele usarse de forma común para referirse a diferentes estrategias terapéuticas que no siempre tienen como objetivo la modificación del ADN, sino también del ARN (Figura 2). Estrictamente hablando, este último grupo no debería incluirse bajo el término “terapia génica”.

Figura  2: En esta imagen podemos ver una mutación en el ADN, que está presente también en el ARNm. El resultado es la formación de una proteína anormal debido a un cambio de aminoácido (en lugar de glicina [gly], el codón anómalo del ARNm ha traducido aspartato [asp]). Podríamos intentar revertir estos cambios a nivel del ADN (a través de terapia génica) o al nivel del ARNm (terapia basada en ARN). Imagen creada con biorender.  

 

Cuando hay una mutación del ADN, esta se transcribe al ARNm y posteriormente se traduce en un aminoácido erróneo. Este cambio puede alterar la función de la proteína y traer consigo diversas consecuencias: por un lado, la proteína podría perder su función y ser degradada por la célula. Por otro lado, podría incrementarse su actividad, lo cual también es dañino. Otra posibilidad sería la formación de una proteína aberrante que no pueda ser degradada por la célula, y, por tanto, se acumule progresivamente hasta causar la muerte celular. Todas estas consecuencias son dañinas para el organismo, pero la forma de intentar solventarlas puede ser diferente en cada caso. Podemos intentar actuar a nivel del ADN o del ARN.

Un ejemplo de terapia basada en el ARN es Patisirán, un medicamento utilizado para amiloidosis hereditaria por transtirretina.

La amiloidosis hereditaria por transtirretina es una enfermedad rara, progresiva y que acorta la esperanza de vida. Está producida por mutaciones en el gen TTR, que codifica la proteína transtirretina. Esta proteína es secretada por el hígado y se encarga de transportar la vitamina A por el organismo. Cuando el gen TTR se encuentra mutado, la transtirretina se deposita y acumula en diversos tejidos, sobre todo en el hígado, el sistema nervioso y el corazón, causando su mal funcionamiento. Los enfermos desarrollan problemas para caminar, sensación de desvanecimiento, diarrea, alteraciones de esfínteres y finalmente fallo cardiaco y muerte. Patisirán es una pequeña molécula de ARN (llamada “ARN de interferencia” o “ARNi”) que se une al ARNm y con ayuda del complejo proteico RISC (por sus siglas en inglés: RNA-induced silencing complex) lo escinde, previniendo la producción de transtirretina y con ello evitando su acumulación. Esta estrategia tan ingeniosa ha cambiado las vidas de cientos de personas con esta enfermedad como ningún otro tratamiento había hecho hasta ahora.

Otro ejemplo espectacular de este tipo de terapia es Nusinersen: un tratamiento para la atrofia muscular espinal (AME). La AME es una enfermedad neurodegenerativa que puede comenzar tanto en la edad adulta como en la infancia. Sin embargo, las formas de inicio en los primeros meses de vida son las más graves. En ella se produce una muerte progresiva de las neuronas motoras de la médula espinal que hace que los niños pierdan movilidad de sus brazos y piernas, tengan problemas de succión, y, por lo tanto, para la alimentación, y finalmente alteraciones respiratorias que son las que suelen causar la muerte, usualmente en los dos primeros años de edad (para la forma más grave).

La causa de la AME es una mutación en el gen SMN1 (por sus siglas en inglés “survival motor neuron 1”… un nombre sin duda muy descriptivo de la función de este gen). Debido a la mutación, no se produce proteína SMN, y las neuronas se ven abocadas a una muerte progresiva. El mecanismo de acción de Nusinersen es un poco diferente al del Patisirán. En lugar de unirse a SMN1, lo hace a una región similar del ARNm (SMN2), la cual también codifica la proteína SMN, pero una versión “de peor calidad” que no funciona tan bien como la codificada a partir de SMN1. Lo que Nusinersen hace, es producir un pequeño cambio en esta región del ARNm, mejorando la calidad de esta proteína. El ensayo clínico con Nusinersen mostró unos resultados tan extraordinariamente positivos que, tras un análisis preliminar a los 6 meses del inicio del estudio, este se suspendió para cambiar a los pacientes del grupo placebo al grupo que recibía el fármaco. Y es que se vio que bebés que sin tratamiento no habrían sido capaces de sostener la cabeza, no solo sí lo hacían, sino que además aprendían a sentarse, rodar y gatear (figura 3). Nusinersen es una medicación muy especial porque ha cambiado la historia de la AME para siempre.

 

Figura  3: Resultados de los hitos motores del desarrollo en pacientes del ensayo clínico de Nusinersen. En azul, los pacientes que recibieron la medicina y en gris los pacientes que recibieron placebo (ninguno de los sujetos del grupo placebo alcanzó ninguno de los hitos del desarrollo, mientras que un alto número de pacientes del grupo del fármaco sí que lo hicieron). Gráfico extraído de Nusinersen versus sham control in infantile onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017; 377:1723-1732

 

La principal desventaja del tratamiento con Nusinersen es que se administra directamente en el líquido cerebroespinal que rodea el encéfalo y la médula. Esto se hace mediante punción lumbar, con el consiguiente malestar para el paciente.

Nusinersen no es el único tratamiento para la AME. Algunos años después, esta enfermedad fue una de las primeras en tener terapia génica aprobada: onasemnogene abeparvovec. Este medicamento imposible de pronunciar es más conocido por su nombre comercial: Zolgesma ®. Zolgesma se administra vía intravenosa en una dosis única. Contiene el gen SMN1 empaquetado en un virus adenoasociado al cual se ha extirpado su AND viral. Este vector viral alcanza el sistema nervioso central, donde es captado por las neuronas motoras y, una vez dentro, libera el gen SMN1. Dentro de la célula, el gen puede ser transcrito a ARNm y traducido a la proteína SMN (figura 4). Esta terapia se hizo muy famosa en Bélgica a través de la historia de Pia, una bebé con AME nacida en Amberes (enlace a la noticia [en inglés]: Baby Pia: Almost 1m Belgians pay for life-saving drug - BBC News).

 

Figura  4:Zolgesma contiene adenoviruses con el gen SMN1. Una vez alcanzan el sistema nervioso central, se introducen en las células y liberan el ADN dentro del núcleo, donde la maquinaria celular lo traducirá a una proteína SMN funcional.

La AME no es la única enfermedad para la cual existe ya una terapia génica aprobada. La β-talasemia está causada por mutaciones en el gen HBB, que codifica una subunidad de la hemoglobina, una proteína esencial de los glóbulos rojos. Las personas con β-talasemia tienen una producción alterada de estas células, lo que conduce a una anemia grave. En los casos más severos, estas personas son totalmente dependientes de transfusiones sanguíneas periódicas durante toda su vida.

Todos los tipos de células sanguíneas proceden de un mismo tipo de célula madre (figura 5), por lo que una estrategia de terapia génica para intentar curar esta enfermedad consistiría en extraer las células madre del paciente, modificarlas in vitro introduciendo la copia sana del gen, e inyectarlas nuevamente al paciente. Este es precisamente el mecanismo de acción de Zynteglo®, la primera terapia génica aprobada para la β-talasemia. En el ensayo clínico en fase I-II, la mayoría de los pacientes dejaron de necesitar trasfusiones periódicas, y los que todavía las necesitaban pudieron reducir la frecuencia de administración en un 73%: un resultado espectacular! Para estos pacientes, Zynteglo® no solo significa sentirse más sano, sino también más libertad al no depender de las visitas frecuentes al hospital para recibir transfusiones.

 

Figura  5: Células sanguíneas y sus progenitores. Todos los tipos de células provienen de la misma célula madre.

 

Estos son solo algunos ejemplos de lo que la ciencia ha sido capaz de hacer en la Historia reciente. Cuanto más sepamos sobre el funcionamiento de nuestro cuerpo, más estrategias podremos desarrollar para tratar las enfermedades que nos acaezcan. La terapia génica es un campo apasionante que se encuentra en fase de expansión, y no hay motivos para tenerle miedo sino todo lo contrario: hay muchas razones para tener esperanza.

 

Bibliografía:

  1. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, Yang C-C, Ueda M, Kristen A V., et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11–21.
  2. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723–32.
  3. Day JW, Finkel RS, Chiriboga CA, Connolly AM, Crawford TO, Darras BT, et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021;20(4):284–93.
  4. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, Rasko JEJ, Ribeil J-A, Hongeng S, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med. 2018;378(16):1479–93.
  5. Rattananon P, Anurathapan U, Bhukhai K, Hongeng S. The Future of Gene Therapy for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia: The Power of the Lentiviral Vector for Genetically Modified Hematopoietic Stem Cells. Front Pharmacol. 2021 Oct 1;12:2613.

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Este artículo nos lo manda Alicia Alonso Jiménez. Alicia es licenciada en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid. Tras completar un curso de inglés de un año en Edimburgo, Alicia volvió a España para realizar la residencia de Neurología en el Hospital Universitario de Salamanca. Posteriormente se trasladó a Barcelona, donde se subespecializó en enfermedades neuromusculares y comenzó sus estudios de doctorado en la Universitat Autònoma de Barcelona. Desde 2019 vive en Amberes y trabaja como neuróloga especialista en enfermedades neuromusculares en el Hospital Universitario de Amberes, compaginando su actividad laboral con la investigación, que hasta ahora se ha centrado en la finalización de su tesis doctoral en el campo de la aplicación de técnicas de resonancia magnética al estudio de las miopatías hereditarias. 

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